国家高新区“攀高逐新”实现开门红

“CD47这个金矿，前几年全球范围内很多公司都在挖，但最后感觉像是陷入了沼泽。”宜明昂科（01541.HK）董事长(dǒngshìzhǎng)田文志(tiánwénzhì)近期(jìnqī)表示。 2020年左右，全球药企对CD47靶点(bǎdiǎn)(bǎdiǎn)趋之若鹜，将其视之为下一个(yígè)PD-1。跨国药企吉利德、辉瑞等都为之投资巨大，中国(zhōngguó)至少(zhìshǎo)二十家企业拿到临床批文。但全球药企巨额投资之后，纷纷偃旗息鼓，CD47靶点还没有诞生一颗药物。全球开发CD47靶点的企业已经寥寥无几，国际上辉瑞和ALX Oncology两家企业，中国宜明昂科与(yǔ)康方生物（09926.HK）两家企业而已。 “现在已经看到(kàndào)了一点点曙光。”田文志对第一财经记者表示。 “当年这个靶点火得不得了。”田文志(tiánwénzhì)评价说。 CD47是一种广泛表达于多种癌细胞表面的跨膜糖蛋白，它通过与巨噬细胞表面的Sirpα结合(jiéhé)，释放出“别吃我(wǒ)”信号，避免被巨噬细胞吞噬，从而帮助肿瘤(zhǒngliú)细胞逃逸。众多药企开发的CD47单抗，作用机制之一，就是(jiùshì)阻断肿瘤细胞向巨噬细胞发出(fāchū)“别吃我”信号，通过人体免疫系统清除肿瘤。 田文志表示：“药企投入研发，是根据这个靶点对肿瘤的(de)作用机制来判断的。当年这么多公司研究CD47，而且早期临床数据相当(xiāngdāng)不错，才导致吉利德把Forty Seven公司给并购(bìnggòu)了。” 2020年3月，吉利德科学以49亿美元的(de)价格，收购了Forty Seven公司，后者是一家研究(yánjiū)针对CD47靶点(bǎdiǎn)免疫疗法的初创企业。这也是迄今为止针对CD47靶点，金额最大，且最失败的一笔交易。吉列德把CD47靶点相关药物研发推进到(dào)临床三期，入组了接近500名患者(huànzhě)，但最终折戟。 吉利德收购(shōugòu)完成大约一年之后，辉瑞公司(gōngsī)于2021年11月以22.6亿美元价格完成对Trillium Therapeutics公司的收购，获得后者开发的CD47靶点相关药物(yàowù)管线。目前，辉瑞官网显示其(qí)对CD47靶点药物的开发处于临床二期阶段。 中国众多企业同样入局(rùjú)。恒瑞医药、信达生物、康方生物、天境生物等一大批公司曾钟情于CD47。据田文志估计，“这个(gè)靶点的药物在国内拿到的临床(línchuáng)批件超过20个”。 恒瑞医药资源雄厚，在2018年率先拿到临床批件。恒瑞开发的药物(yàowù)，在动物实验阶段显示出效果，但一期(yīqī)临床效果并不理想。 据(jù)知情人士向第一财经透露：恒瑞医药对CD47靶点的(de)产品临床试验，在一期就停止了，主要原因是总体不及预期(yùqī)。而且根据当时国际上其他公司的同类产品研发进展进行研判分析，也认为(rènwéi)该产品前景不明朗。 信达生物同样很早就开启对CD47靶点相关药物(yàowù)的研究，并于2018年取得(qǔde)临床批文。据信达生物向第一财经证实，该公司(gōngsī)对CD47相关药物的研究，在临床一期的时候就结束了。 2020年9月，天境生物与跨国(kuàguó)药企艾伯维达成合作(hézuò)，将CD47靶点药物佐利单抗的(de)部分权益授权艾伯维，从而取得1.8亿美元首付款及2000万美元里程碑付款。2023年9月，天境生物与艾伯维的合作协议(xiéyì)终止，宣告了两家公司(gōngsī)在CD47靶点开发药物的失败。 全球医药界已经(yǐjīng)在CD47靶点花费了近千亿人民币，但(dàn)还没有一颗成药出现。目前，国外只有辉瑞与ALX Oncology在推进CD47靶点的药物研发(yánfā)，而国内则只有宜明昂科与康方生物不愿意放弃(fàngqì)。 田文志对(duì)第一财经表示，宜明昂科现在正在推进两项三期临床：IMM01与替雷利珠单抗(dānkàng)联用治疗PD(L)-1单抗难治性经典型(diǎnxíng)霍奇金淋巴瘤(línbāliú)，IMM01联合阿扎胞苷治疗慢性粒-单核细胞白血病。 康方生物(shēngwù)的CD47靶向(xiàng)药物为单抗(dānkàng)莱法利，正在同步开展针对血液瘤和实体(shítǐ)瘤的多项临床(línchuáng)试验。据康方生物方面向第一财经反馈，其中一项血液瘤临床研究是在美国(měiguó)开展的针对骨髓增生(zēngshēng)异常综合征的二期临床研究，其中一项实体瘤的临床研究是 CD47单抗联合 PD-1/VEGF双抗药物依沃西，对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的头对头三期临床试验(línchuángshìyàn)，“该临床也是全球首个启动的CD47实体瘤疗法的三期临床研究”。 “从吉利德CD47靶点研发来看，目前研发药物在血液瘤研究的失败，在药效和安全性方面都有(yǒu)原因(yuányīn)，主要是血液毒性问题(wèntí)影响。”康方生物方面表示。 CD47不仅(bùjǐn)在肿瘤细胞表面表达，同时还在人体红细胞高度表达。 “抗体和(hé)靶点的亲和力太高，它进入人体以后会和外周血的红细胞、白细胞率先结合(jiéhé)，相当于抗体分子被正常细胞所包裹，产生‘抗原沉默’现象，没有有效的血药分子进入肿瘤组织发挥(fāhuī)效果，必然需要(xūyào)提高剂量来应用，这就是为什么CD47抗体药临床剂量都(dōu)非常高。”田文志说。 大量CD47抗体与红细胞(hóngxìbāo)结合，会通过两种途径引起红细胞破坏：一是(yīshì)通过抗体与不同红细胞结合而造成红细胞凝集，进而引起红细胞裂解；二是引起NK/Mf细胞攻击红细胞，最终导致贫血(pínxuè)、溶血等严重不良反应。CD47单抗新药开发的主要难题就是在保持药物活性的基础上解决(jiějué)贫血、溶血等血液毒性问题(wèntí)。 “CD47抗体的剂量低了，就会被‘抗原沉默’掉了；剂量高了，毒性大得受不了。”田文志说，这个矛盾解决不了，就导致这类抗体药物出现临床基本失败。“这个金矿，前(qián)几年(jǐnián)全球范围(fànwéi)内很多公司都在挖，但最后感觉(gǎnjué)像是陷入了沼泽。” 宜明昂科(ángkē)开发(kāifā)的(de)相关药物因为不是抗体，靶点亲和(hé)力相对适中，和外周血的红细胞、白细胞不怎么结合，更多和高表达CD47的癌细胞结合，这使其得以解决临床用药剂量的问题。据田文志透露，宜明昂科的相关药物临床用药剂量为每公斤体重2毫克，相当于(xiāngdāngyú)抗体类药物剂量的十到十五分之一。 “部分(bùfèn)CD47靶点药物的失败(shībài)，并不能(bùnéng)证明CD47靶点临床潜力的消失，而CD47抗体药物的成药性主要由具体企业所研发的产品所决定。在行业疑虑是否应该继续开发CD47靶点时，康方生物坚持(jiānchí)我们的判断。”康方生物方面透露。 康方生物走的是优化药物结构的路线。结构设计上(shàng)，康方生物莱法利单抗/CD47复合物的夹角较小(xiǎo)，使得莱法利单抗仅能结合(jiéhé)一个红细胞(hóngxìbāo)上的CD47，因此不会诱导红细胞凝集。这在一定程度上降低了靶点相关毒性以提高成药性。 “现在已经看到了一点点曙光，我们认为这个金矿应该离我们越来越近了。”田文志说。2026年的年中，将(jiāng)是检验宜明昂科的关键时间点，也将决定(juédìng)这家(zhèjiā)公司的命运。“最快明年6月份会有三期(sānqī)临床的中期数据分析，如果中期数据分析达到目标，我们就会率先提交(tíjiāo)有条件上市申请。” “现在应该没有哪家优秀的创新药企业不考虑海外市场(shìchǎng)。中国本土市场的支付能力，跟海外相比的确有差距(chājù)。”弘晖基金高级执行董事周鑫(zhōuxīn)对第一财经表示。弘晖是一家综合性的医疗基金，既投资(tóuzī)创新药，也投资医疗器械、CRO等领域。 但跨国企业对于购入(gòurù)CD47相关管线心有余悸。 宜明昂科与海外药企、投资机构等都(dōu)有接触，田文志愿意将相关管线的(de)部分权益(quányì)授予跨国药企。但在接洽过程中，他同时意识到，这些跨国药企已经被吉利德对Forty Seven公司的收购案“搞怕了”，他们要等到临床三期的数据出来之后，才肯投入真金白银(jīnbáiyín)。 “如果在一定时间之内达(dá)不成合作，我们(wǒmen)觉得NewCo也是不错的模式，但需要充分体现产品价值。”他透露。 田文志很庆幸当初没有孤注一掷(gūzhùyízhì)。 “宜明昂科在2015年成立，当时全力以赴地攻克CD47靶点。但后来(hòulái)考虑到风险，我就设计(shèjì)了PD-L1/VEGF双抗。当时VEGF单抗、PD-L1单抗都已经获批(huòpī)上市，这两个药的联用也(yě)获批上市了。”田文志(tiánwénzhì)说，这种情况(qíngkuàng)下，宜明昂科再做一个双抗，能不能打败两药联用，当时都不知道。“但最起码我有一个产品能够确保临床开发成功，当时是这么一个理念。” PD-L1/VEGF双抗这个“备胎”，帮助(bāngzhù)宜明(yímíng)昂科免于财务困境。 宜明昂科的PD-L1/VEGF目前(mùqián)布局二期临床试验(línchuángshìyàn)，且在筹划商业化生产。2024年8月，宜明昂科将这款产品的中国之外的权益转让给了Axion Bio公司。截至目前，宜明昂科已经收到首付款及里程碑付款共计2000万美元(wànměiyuán)，“今年预期到年底还会有(yǒu)2000万到2500万美元的收入(shōurù)。” 田文志认为，这笔(zhèbǐ)CD47之外的研发投入，对公司、投资人都是好事情，如果只有一个CD47项目，宜明昂科(ángkē)可能难以成功登陆资本(zīběn)市场。 CD47靶点(bǎdiǎn)当年有(yǒu)多火，近年就有多冷。但康方生物、宜明昂科对这个靶点还寄予厚望。 “当年都想找到下(xià)一个PD-1，都认为CD47这个靶点(bǎdiǎn)是下一个PD-1。”田文志表示。 2020年左右的(de)时候，全球大药(yào)企都在为默沙东(mòshādōng)的K药而目眩神迷。K药是默沙东开发的PD-1抑制剂，它于2014年在美国获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤(hēisèsùliú)。此后它的适应证不断扩大，销售额也节节攀升，2019年销售额(niánxiāoshòué)超过110亿美元，2024年销售额更是高达(gāodá)249亿美元。百时美施贵宝开发的PD-1抑制剂O药，2019年的全球销售额也达到72亿美元。 那些错过PD-1的药企们(qǐmen)、风险(fēngxiǎn)资本，把资金和热情投注在CD47靶点。 “不是所有的(de)资本都愿意兢兢业业地一个靶点(bǎdiǎn)一个靶点去(qù)看，去看数据读论文，然后在茫茫的靶点大海中选出(xuǎnchū)几个最好的。热门靶点，投资人容易找到，而且容易在投委会上获得(huòdé)通过，一说老板都知道。这是比较容易的一条路，所以很多资本会走这条路。”周鑫对(duì)第一财经表示。不理性的风险资本追逐热点，也助长了生物制药企业扎堆热门靶点，泡沫膨大以及最终破灭。 众多国内药企对CD47靶点的开发失败，适逢资本市场的降温，令不少企业(qǐyè)面临资金的困境(kùnjìng)。好在，现在资本市场已有好转迹象。 “我们能够感受到投资的热度在(zài)上升。创新药(yào)的确冷过一段时期。关注创新药的一些投资基金，安静了一段时间，现在(xiànzài)也开始活跃起来了。”周鑫认为，中国药企的创新能力一直在提升，这是毋庸置疑的。 (本文来自第一(dìyī)财经)